Science:科学家解析受体分子结构,揭示HIV感染的细胞过程

近日中美科学家联手解析了HIV病毒进入人类免疫细胞的细胞表明受体的高分辨率晶体结构。同时科学家也显示了治疗艾滋病药物马拉维若(maraviroc)附着细胞阻止HIV进入的位点。相关研究发表在进入的Science杂志上

中科院上海药物所的Beili Wu博士称,我们的结果有助于理解HIV侵染细胞的过程,并启发我们采用新一代药物阻断该过程,从而更好的治疗艾滋病。

该研究是中国和美国共同资金支持的,该研究的共同作者加州斯克里普斯研究所(Scripps Research InstituteTSRI)教授Raymond C. Stevens博士称,像这样的国际合作解决大问题是非常有必要的,现在我们有了人类CXCR4CCR5两种HIV受体的三维结构图,我们有信心开发出更好的治疗艾滋病药物。

HIV的主要靶点

CCR5是新抗HIV药物的主要靶点之一。之前发现HIV病毒侵染细胞通过另一个受体CD41996年科学家发现HIV侵染也需要一个共同受体CCR5

CCR5HIV侵染过程中起重要作用,该蛋白的不同突变形式能够极大的增加或减少病毒侵染率和病毒侵染后疾病发病进程。欧洲人种中十分之一的人有CCR5缩短形式的突变,而该类人几乎不会被HIV侵染。

科学家因此想通过阻断HIVCCR5的结合位点或抑制该受体活性等方法开发抗艾滋病药物。但是目前仅有少量CCR5抑制分子被开发为药物,而且没有人知道其确切的工作机制。Wu博士称,其中一个重要原因就是我们缺少高分辨率的CCR5结构图。

六年的探索

Wu2007年来到TSRIStevens实验室进行博士后研究工作,她的工作重点是两个HIV受体CCR5CXCR4的晶体结构。Wu2010年攻克了CXCR4的晶体结构,并将该结果发表在Science杂志上。

回到中国之后,Wu博士在上海药物所建立了自己的实验室,并开始完成她之前未完成的工作:CCR5的晶体结构。

广阔的前景

CCR5结构和之前发现的CXCR4结构表明HIV在侵染过程中会发生变化。大多数HIV首先仅通过CCR5作为进入细胞的共同受体,但是一段时间之后病毒的共同受体会从CCR5转为CXCR4。这样HIV病毒会进入更多类型的细胞中,从而会加速疾病进程。

CCR5CXCR4结构的不同表明HIV的结构形状和带电性会发生微小的变化。这一点对艾滋病药物开发人员意义重大。

Wu博士称,了解CXCR4CCR5的精细的结构区别能够加速针对这两种受体治疗艾滋病药物的开发进程。

 

 

 

Structure of the CCR5 Chemokine Receptor–HIV Entry Inhibitor Maraviroc Complex

 

Qiuxiang Tan1,*, Ya Zhu1,*, Jian Li1, Zhuxi Chen2, Gye Won Han3, Irina Kufareva4, Tingting Li1, Limin Ma1, Gustavo Fenalti3, Jing Li1, Wenru Zhang1, Xin Xie1, Huaiyu Yang2, Hualiang Jiang2, Vadim Cherezov3, Hong Liu1, Raymond C. Stevens1,3,5, Qiang Zhao1, Beili Wu1,†
 

 

The CCR5 chemokine receptor acts as a co-receptor for HIV-1 viral entry. Here we report the 2.7 angstrom–resolution crystal structure of human CCR5 bound to the marketed HIV drug maraviroc. The structure reveals a ligand-binding site that is distinct from the proposed major recognition sites for chemokines and the viral glycoprotein gp120, providing insights into the mechanism of allosteric inhibition of chemokine signaling and viral entry. A comparison between CCR5 and CXCR4 crystal structures, along with models of co-receptor–gp120-V3 complexes, suggests that different charge distributions and steric hindrances caused by residue substitutions may be major determinants of HIV-1 co-receptor selectivity. These high-resolution insights into CCR5 can enable structure-based drug discovery for the treatment of HIV-1 infection.