Nat Genet:揭示DNA“暗物质”突变引发个体遗传性障碍的分子机制

    

   近日,来自英国帝国理工学院等处的研究者通过研究发现,机体基因组中的“暗物质”突变也可引发特殊的遗传障碍,相关研究成果刊登于国际著名杂志Nature Genetics上。
 
    人类基因组中99%的遗传信息实际上并不存在于DNA的大部分链中,相反,基因组中这些看似没有功能的链却控制着基因被开启表达的时间以及基因开启表达的部位,当然这些研究结果都是基于科学家对人类超过30亿个DNA元件的全基因组分析而得。
 
    研究者Mike Weedon表示,对基因组中的“暗物质”的研究也是最近才开始的,对其进行系统性的研究非常困难,如今基于DNA测序的技术我们就可以更大程度的研究这些非蛋白编码的遗传区域,而且这对于我们研究人类疾病发生的机制非常关键。
 
    胰腺在调节血糖上扮演着重要作用,其通过释放胰岛素来控制血糖,而胰岛素产生于胰腺β细胞中,当β细胞也可以产生帮助消化吸收食物的酶类。胰腺发育不全就意味着个体从出生后就患有糖尿病以及消化系统疾病,胰腺发育不全这种疾病非常罕见,对其进行深入研究有助于帮助理解机体胰腺的功能,当然更有助于帮助开发治疗该疾病的疗法。
 

    这项研究得到了维康信托基金会等机构的资助,研究者表示,这项研究对于理解肾脏发育不全的原因以及揭示肾脏发育的机制非常重要,从长远来讲,该研究也对于使用再生干细胞疗法治疗糖尿病也具有一定的指示意义。研究小组目前在受胰腺发育不全影响的11个个体中的PTF1A调节区域发现了6种不同的突变,相信这对于未来理解疾病机制以及开发相应的疗法非常关键。

 

 

Recessive mutations in a distal PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis

 

 
Michael N Weedon, Inês Cebola, Ann-Marie Patch, Sarah E Flanagan, Elisa De Franco, Richard Caswell, Santiago A Rodríguez-Seguí,      Charles Shaw-Smith,      Candy H-H Cho,     Hana Lango Allen, Jayne A L Houghton,      Christian L Roth,    Rongrong Chen,       Khalid Hussain,      Phil Marsh,    Ludovic Vallier,       Anna Murray,         International Pancreatic Agenesis Consortium,     Sian Ellard,     Jorge Ferrer   & Andrew T Hattersley
 

The contribution of cis-regulatory mutations to human disease remains poorly understood. Whole-genome sequencing can identify all noncoding variants, yet the discrimination of causal regulatory mutations represents a formidable challenge. We used epigenomic annotation in human embryonic stem cell (hESC)-derived pancreatic progenitor cells to guide the interpretation of whole-genome sequences from individuals with isolated pancreatic agenesis. This analysis uncovered six different recessive mutations in a previously uncharacterized ~400-bp sequence located 25 kb downstream of PTF1A (encoding pancreas-specific transcription factor 1a) in ten families with pancreatic agenesis. We show that this region acts as a developmental enhancer of PTF1A and that the mutations abolish enhancer activity. These mutations are the most common cause of isolated pancreatic agenesis. Integrating genome sequencing and epigenomic annotation in a disease-relevant cell type can thus uncover new noncoding elements underlying human development and disease.