Cell:首次解析引发阿尔兹海默氏症的β淀粉样蛋白的分子结构

 

    阿尔兹海默氏症是一种由于大脑中异常丝状蛋白质的沉淀堆积而引发的疾病,但是目前关于引发疾病的元凶-β淀粉样纤维蛋白的分子结构研究者们尚不清楚;近日,一篇刊登在国际著名杂志Cell上的研究论文中,来自美国国立卫生研究院的研究者通过研究揭示了β淀粉样蛋白独特的分子结构,相关研究或为开发特殊的疗法来改善个体的疾病诊断,以及为治疗阿尔兹海默氏症提供思路和希望。
 
    研究者Robert Tycko表示,这项研究中我们首次阐述了阿尔兹海默氏症病人大脑中的β淀粉样蛋白质的分子结构的具体特性,揭示其详细的结构模型或可帮助研究者开发特殊的化合物来结合在β淀粉样蛋白上从而进行患者疾病的成像诊断,同时也可以帮助开发抑制β淀粉样蛋白形成的化合物制剂。
 
    此前研究显示,生长在培养皿中的β淀粉样纤维蛋白基于其特殊的生长条件,因此其存在不同的分子结构,因此基于前期研究发现,研究者推测阿尔兹海默氏症患者大脑中的β淀粉样纤维蛋白同样也是可变的,而且其结构变化或许和病人的临床治疗历史相关;但是由于β淀粉样纤维蛋白在大脑中水平较低,因此研究者就不可能在大脑中直接研究其结构。
 
    为了克服上述困难,研究者开发了一种系新型的实验方法,研究者从两个不同临床历史以及不同大脑损伤程度的患者大脑组织中提取了β淀粉样蛋白纤维片段,随后将这些片段置于培养皿中使其大量生长,随后研究者观察到了单一蛋白纤维的结构,但是这种分子结构在两个病人之间是不同的。
 

    研究者表示,这就意味着这种β淀粉样纤维蛋白在既定的病人大脑中首次会仅仅出现在某一个位点上,随后当其保持相同的分子结构时其就会扩散到别的位置;这项研究中研究者揭示了,相比其它的纤维结构来说,特定的蛋白纤维结构或更可能引发患者患阿尔兹海默氏症,这就为后期研究者开发特殊的成像制剂来对特殊的蛋白纤维结构进行标记,从而也为改善疾病诊断的可靠性及特殊性提供了一定的思路和研究数据。

 

Molecular Structure of β-Amyloid Fibrils in Alzheimer’s Disease Brain Tissue

 

Jun-Xia Lu1, Wei Qiang1, Wai-Ming Yau1, Charles D. Schwieters2, Stephen C. Meredith3, Robert Tycko1,
 

In vitro, β-amyloid (Aβ) peptides form polymorphic fibrils, with molecular structures that depend on growth conditions, plus various oligomeric and protofibrillar aggregates. Here, we investigate structures of human brain-derived Aβ fibrils, using seeded fibril growth from brain extract and data from solid-state nuclear magnetic resonance and electron microscopy. Experiments on tissue from two Alzheimer’s disease (AD) patients with distinct clinical histories showed a single predominant 40 residue Aβ (Aβ40) fibril structure in each patient; however, the structures were different from one another. A molecular structural model developed for Aβ40 fibrils from one patient reveals features that distinguish in-vivo- from in-vitro-produced fibrils. The data suggest that fibrils in the brain may spread from a single nucleation site, that structural variations may correlate with variations in AD, and that structure-specific amyloid imaging agents may be an important future goal.